Die ersten Hinweise auf die Anwesenheit des Menschen im Raum der heutigen Präfektur geben uns die archäologischen Funde aus der späten Neusteinzeit (3500-2800v. Chr.). Bis heute wurden 13 Stätten gefunden, die auf eine Besiedlung durch den Menschen in diesem Zeitraum schließen lassen, 5 davon in Höhlen. Die bekannteste ist die Gerani-Höhle, die bedeutende archäologische und paläontologische Funde ans Lichts brachte.
In den minoischen Jahren (2800-1100 v. Chr.) breiteten sich die menschlichen Aktivitäten auf die ganze Fläche des heutigen Regierungsbezirks aus. Erste Siedlungen und größere zusammenhängende Wohnkomplexe entstehen (Elenes, Monastiraki, Apodoulos).
In der geometrischen Zeit (710-270 v. Chr.) erlebt im Raum der heutigen Präfektur vor allem Eleftherna einen großem Aufschwung und in den archaischen Jahren (710-470 v. Chr.) gab es mindestens 15 Städte, von denen die meisten Marktflecken waren. Von ihnen zeichnete sich besonders Axos durch eine lebhafte Entwicklung aus. In der klassischen Zeit (470-323 v. Chr.) steht Syvritos in hoher Blüte und Rithymna, die Vorläuferin des heutigen Rethymnon, verzeichnet einen leichten Aufschwung. In den hellenistischen und römischen Jahren tritt Lappa als bedeutendste Stadt in Erscheinung.
Das 5., 6. und die erste Hälfte des 7. Jahrhunderts n. Chr. verliefen friedlich unter der Verwaltung des byzantinischen Kaiserreichs. In der zweiten Hälfte des 7. Jahrhunderts befand sich Kreta durch die ständigen Angriffe der Araber in Aufruhr, die es 827 oder 828 endgültig schafften, die Insel zu erobern.
Nach mehreren Versuchen gelang Byzanz knapp 150 Jahr später (961 n. Chr.) die Rückeroberung und Kreta und Rethymnon blieben weitere 150 Jahre unter byzantinischer Herrschaft.
Im Jahr 1204 fiel Kreta in die Hände der Venezianer, deren Herrschaft bis 1669 andauerte und deren letzten Jahrhunderte vom Phänomen der kretischen Renaissance geprägt sind. Rethymnon der drittgrößten Stadt des “Königreichs Kreta“, blieben viele bedeutende Baudenkmäler dieser Zeit erhalten.
Mit der türkischen Eroberung begann auch für Rethymnon eine dunkle Zeit. Die Wirtschaft beschränkte sich ausschließlich nur mehr auf die Land wirtschaft, die Bildung stand mehrere Jahrhunderte lang still und die Unterdrückung war unerträglich.
Der Aufstand von Sfakia im Jahr 1770 bereitete die Revolte von 1821 vor, die wiederum die Ereignisse von 1866 entzündete. In diesem Aufstand wurde das Kloster Arkadi nahe der Stadt Rethymnon in der ganzen Welt durch die Selbstopferung seiner Verteidiger bekannt. Schließlich wurde Kreta 1913 mit Griechenland vereint und schreibt seither gemeinsame Geschichte.
Im Mai 1945 war Rethymnon eine der drei Angriffsfronten der deutschen Fallschirmjäger. Der massive Widerstand der Einheimischen führte zur Hinrichtung Hunderter von Menschen und zur Vernichtung ganzer Dörfer. Auf beiden Seiten waren die Verluste tragisch.